Історія Михайла: коли стандартне лікування не працювало
Михайлу 62 роки. Три роки тому йому діагностували рак шкіри. Операція, здавалося, пройшла успішно, пухлину видалили повністю. Але через рік з’явилися метастази в лімфовузлах, а потім і в легенях. Стадія IV метастатичної меланоми.
Онколог призначив хіміотерапію. Михайло пройшов шість циклів. Перші два цикли метастази трохи зменшилися, але потім знову почали рости. Хіміотерапія перестала працювати. “Мені сказали, що шансів мало. Можливо, ще один-два роки,” – згадує Михайло.
Тоді онколог запропонував новий підхід – імунотерапію препаратом пембролізумаб (Кейтруда). “Це не хіміотерапія, це препарат, який допомагає вашій власній імунній системі розпізнати і знищити ракові клітини. При меланомі працює у 40-50% пацієнтів. Можемо спробувати” – пояснив лікар.
Михайло погодився. Виявилося, що імунотерапія це крапельниці раз на три тижні. Перших два місяці нічого не змінювалося. Навіть здавалося, що метастази трохи виросли. “Я думав, що не працює,” – каже Михайло. Але лікар пояснив: “Це нормально. Імунотерапії потрібен час. Зачекаймо ще місяць.”
І раптом на четвертому місяці КТ показало: метастази в легенях зменшилися на 60%. Через рік вони зникли повністю. Лімфовузли теж чисті. Михайло продовжував отримувати імунотерапію ще рік – загалом два роки лікування. Зараз він п’ять років без раку. Працює повний день, їздить на риболовлю.
“Хіміотерапія не допомогла. Але імунотерапія врятувала мене. Це як чудо, але це наука,” – каже Михайло сьогодні.
Що таке імунотерапія і чим вона відрізняється від хіміотерапії
Щоб зрозуміти, як працює імунотерапія, треба спочатку зрозуміти, чому наша імунна система не вбиває ракові клітини сама.
Наша імунна система – це армія клітин, які патрулюють організм і знищують все чуже: бактерії, віруси, аномальні клітини. Коли нормальна клітина стає раковою, імунна система повинна її розпізнати і знищити. І так часто і відбувається – більшість ракових клітин, що з’являються в нашому організмі, знищуються на ранніх стадіях.
Але деякі ракові клітини навчилися ховатися від імунної системи. Вони виробляють спеціальні білки на своїй поверхні – PD-L1, CTLA-4 – які діють як “стоп-сигнал” для імунних клітин. Коли Т-лімфоцит (імунна клітина-вбивця) підходить до ракової клітини і бачить цей сигнал, він зупиняється і не атакує. Ракова клітина каже: “Я свій, не чіпай мене” та імунна система вірить.
Саме тут і працює імунотерапія. Препарати-інгібітори контрольних точок (checkpoint inhibitors) блокують ці “стоп-сигнали”. Вони як би знімають гальма з імунної системи. Т-лімфоцити більше не бачать фальшивого сигналу “я свій” і починають атакувати ракові клітини.
Різниця з хіміотерапією принципова. Хіміотерапія – це отрута, яка вбиває швидко діляться клітини (і ракові, і частину здорових). Імунотерапія – це не отрута. Це ліки, які навчають вашу власну імунну систему боротися з раком. Хіміотерапія діє прямо на ракові клітини. Імунотерапія діє опосередковано – через активацію імунітету.
Результат: хіміотерапія зазвичай дає швидкий ефект (метастази зменшуються за 1-2 місяці), але часто тимчасовий (пухлина стає стійкою). Імунотерапія діє повільніше (ефект може з’явитися через 3-6 місяців), але якщо спрацювала, то ефект довготривалий та іноді пожиттєвий.
Типи імунотерапії: які препарати існують
Імунотерапія – це не один препарат, а ціла група різних підходів. Найважливіші з них – інгібітори контрольних точок.
Інгібітори PD-1 і PD-L1 – це найпоширеніша група препаратів. Вони блокують білок PD-1 на поверхні Т-лімфоцитів або PD-L1 на поверхні ракових клітин. Коли цей зв’язок заблокований, Т-лімфоцити знову можуть атакувати рак.
Основні препарати цієї групи: пембролізумаб (Кейтруда) – один із найпопулярніших, схвалений для меланоми, раку легень, нирки, сечового міхура, голови і шиї, лімфоми Ходжкіна та багатьох інших. Ніволумаб (Опдіво) – схожий на пембролізумаб, використовується при меланомі, раку легень, нирки, печінки. Атезолізумаб, дурвалумаб, авелумаб – інші препарати з цієї групи.
Інгібітори CTLA-4 – це старіша група препаратів. Вони блокують інший білок на поверхні Т-лімфоцитів – CTLA-4. Основний препарат: іпілімумаб (Ервой). Використовується рідше, ніж інгібітори PD-1, бо дає більше побічних ефектів. Але іноді його комбінують з інгібіторами PD-1 для посилення ефекту.
CAR-T терапія це зовсім інший підхід. У пацієнта беруть його власні Т-лімфоцити з крові, в лабораторії генетично модифікують їх, щоб вони розпізнавали конкретний білок на ракових клітинах, а потім повертають назад у організм. Ці “супер-Т-лімфоцити” знаходять і вбивають ракові клітини. Працює при деяких типах лімфоми і лейкемії. Дуже дорога (сотні тисяч доларів), доступна тільки в провідних центрах.
Моноклональні антитіла це ліки, які приєднуються до специфічних білків на ракових клітинах і позначають їх для імунної системи. Приклади: трастузумаб (Герцептин) при HER2-позитивному раку молочної залози, ритуксимаб при В-клітинних лімфомах. Технічно це теж імунотерапія, хоча часто їх відносять до таргетної терапії.
При яких типах раку працює імунотерапія
Головне розчарування про імунотерапію: вона працює не при всіх типах раку. І навіть там, де працює, то не у всіх пацієнтів.
Найбільший успіх імунотерапії – меланома. До появи інгібіторів PD-1 медіана виживаності при метастатичній меланомі була 6-9 місяців. Зараз з пембролізумабом або ніволумабом – понад 30 місяців, а у 20-30% пацієнтів пухлина зникає повністю і назавжди. Це революція.
Недрібноклітинний рак легені – тут імунотерапія теж працює добре, особливо якщо пухлина експресує PD-L1 (виробляє багато цього білка). При високій експресії PD-L1 (понад 50%) пембролізумаб у першій лінії дає відповідь у 40-50% пацієнтів. При низькій експресії – менше, але все одно краще, ніж хіміотерапія. Часто комбінують імунотерапію з хіміотерапією.
Рак нирки – інгібітори PD-1 (ніволумаб, пембролізумаб) дають відповідь у 25-40% пацієнтів з метастатичним раком нирки. Часто комбінують з таргетними препаратами (кабозантиніб, ленватиніб) – результати ще кращі.
Рак сечового міхура – при метастатичному раку пембролізумаб дає відповідь у 20-30%. Використовується у другій лінії (якщо хіміотерапія не спрацювала).
Лімфома Ходжкіна – ніволумаб і пембролізумаб дають відповідь у 60-70% при рецидивах після хіміотерапії. Вражаючі результати.
Рак голови і шиї, рак печінки, рак шийки матки – тут імунотерапія теж використовується, але з меншою ефективністю (15-25% відповідь).
MSI-H / dMMR пухлини – це особлива група пухлин з дефектами в системі репарації ДНК. Такі пухлини бувають при раку товстої кишки, ендометрія, шлунка. У них дуже багато мутацій, імунна система їх “бачить” добре. Пембролізумаб дає відповідь у 40-50% таких пухлин, незалежно від локалізації.
Де НЕ працює: рак підшлункової залози, більшість раків товстої кишки (крім MSI-H), гліобластома. При цих раках імунотерапія поки не показала ефективності.
Хто відповість на імунотерапію: біомаркери успіху
Найважливіше питання: як зрозуміти, чи підійде імунотерапія саме вам? Для цього існують біомаркери – показники, які можна визначити в пухлині.
PD-L1 експресія – це головний біомаркер. Визначають його методом імуногістохімії на зразку пухлини (біопсія або операційний матеріал). Вимірюють відсоток клітин пухлини, що експресують PD-L1. Якщо PD-L1 понад 50% – імунотерапія спрацює у 40-50%. Якщо PD-L1 1-49% – спрацює у 20-30%. Якщо PD-L1 менше 1% (негативний) – імунотерапія все одно може спрацювати, але шанси нижчі (10-15%). Тому навіть при негативному PD-L1 іноді призначають імунотерапію, особливо якщо немає інших варіантів.
Мутаційне навантаження пухлини (TMB – tumor mutational burden) – це кількість мутацій у ДНК пухлини. Чим більше мутацій, тим більше “чужих” білків виробляє пухлина, тим краще імунна система її розпізнає. Високий TMB (понад 10-20 мутацій на мегабазу) асоціюється з кращою відповіддю на імунотерапію. Визначають методом секвенування ДНК пухлини (NGS – next-generation sequencing). Дорого, доступно не скрізь.
MSI-H / dMMR статус – це дефект системи репарації ДНК. Такі пухлини мають високий TMB. Визначають методом імуногістохімії або ПЛР. При MSI-H імунотерапія працює дуже добре (40-50% відповідь), навіть якщо пухлина з органа, де зазвичай імунотерапія не працює.
Інфільтрація пухлини лімфоцитами (TILs – tumor-infiltrating lymphocytes) – якщо в пухлині багато імунних клітин, це добрий знак. Значить, імунна система вже намагається атакувати пухлину, просто їй треба допомогти. Визначають під мікроскопом при гістології.
Але важливо розуміти: жоден біомаркер не дає 100% гарантії. Навіть при високому PD-L1 імунотерапія може не спрацювати у половини пацієнтів. І навіть при негативному PD-L1 у 10-15% вона спрацює. Тому рішення про імунотерапію завжди індивідуальне.
Як проходить лікування імунотерапією
На відміну від хіміотерапії, яка вимагає щотижневих візитів, імунотерапія зазвичай вводиться раз на 2-3-6 тижнів. Пембролізумаб – раз на 3 тижні. Ніволумаб – раз на 2 або 4 тижні (залежно від дози). Це внутрішньовенна крапельниця, тривалість 30-60 хвилин.
Перед кожним введенням здають аналіз крові – дивляться функцію печінки, нирок, щитовидної залози. Імунотерапія може впливати на ці органи, треба контролювати. Раз на 2-3 місяці роблять КТ – оцінюють, як реагує пухлина.
Тривалість курсу варіює. При меланомі зазвичай призначають на 2 роки. При раку легень – до прогресії (поки працює) або до неприйнятної токсичності. Деяким пацієнтам імунотерапію продовжують роками – пухлина не зростає, а припинити страшно.
Важлива особливість імунотерапії – псевдопрогресія. Іноді в перші 2-3 місяці пухлина здається більшою на КТ. Це не завжди справжнє зростання – часто це імунні клітини інфільтрують пухлину, що робить її більшою на знімку. Через кілька місяців вона раптово зменшується. Тому при імунотерапії не панікують, якщо перше КТ показує “погіршення”, то чекають 2-3 місяці і роблять повторне.
Побічні ефекти: чим відрізняються від хіміотерапії
Побічні ефекти імунотерапії принципово відрізняються від хіміотерапії. При хіміотерапії: нудота, випадіння волосся, зниження лейкоцитів – це прогнозовано і буває майже у всіх. При імунотерапії: побічні буває тільки у 30-40% пацієнтів, решта взагалі нічого не відчувають. Але коли вони є, то вони специфічні.
Найчастіші побічні ефекти імунотерапії – це автоімунні реакції. Імунна система, активована препаратом, іноді починає атакувати не тільки пухлину, а й нормальні тканини.
Діарея і коліт (запалення кишечника) – у 10-15% пацієнтів. Прояви: рідкий стіл понад 4-6 разів на день, кров у калі, біль у животі. Лікується стероїдами (преднізолон). Зазвичай проходить за 2-4 тижні. Якщо важкий коліт, то імунотерапію зупиняють.
Гіпотиреоз (зниження функції щитовидної залози) зустрічається у 10% пацієнтів. Прояви: втома, збільшення ваги, сухість шкіри. Діагностують аналізом крові (ТТГ, Т4). Лікується замісною терапією левотироксином. Зазвичай потрібна пожиттєво, але це не страшно — одна таблетка на день.
Висип на шкірі – у 20-30% пацієнтів. Зазвичай легкий, свербить. Лікується антигістамінними, іноді стероїдними кремами. Проходить за 1-2 тижні.
Пневмоніт (запалення легень) – у 3-5% пацієнтів. Рідко, але серйозно. Прояви: задишка, кашель, температура. Діагностують КТ легень. Лікування: зупинка імунотерапії, високі дози стероїдів. У більшості проходить, але буває важко.
Гепатит (запалення печінки) – у 5-10%. Зазвичай безсимптомно, виявляють аналізами (підвищення АЛТ, АСТ). Лікується стероїдами.
Рідкісні, але важкі: діабет 1 типу (руйнування підшлункової залози), міокардит (запалення серця), неврологічні ускладнення. Бувають у менше ніж 1%, але можуть бути життєзагрозливими.
Важливо: більшість побічних контролюються стероїдами. Якщо вчасно помітити і почати лікування – майже всі проходять. Тому під час імунотерапії регулярно здають аналізи і при будь-яких симптомах (діарея, задишка, втома) – одразу до онколога.
Підсумок: імунотерапія – це надія, але не панацея
Імунотерапія справді революціонізувала лікування раку. При деяких типах – меланома, рак легень, рак нирки, лімфома Ходжкіна – вона дає результати, про які 15 років тому можна було тільки мріяти. Пацієнти з метастатичною меланомою, яким раніше залишалися місяці, зараз живуть роками, а деякі одужують повністю.
Але важливо розуміти обмеження. Імунотерапія працює не при всіх типах раку. І навіть там, де працює – не у всіх пацієнтів. При раку легень відповідь у 40-50%, це означає, що у половини не спрацює. При раку сечового міхура – відповідь у 20-30%. Це багато порівняно з тим, що було раніше, але це не 100%.
Біомаркери допомагають передбачити успіх, але не гарантують його. Високий PD-L1 – добрий знак, але навіть при 90% експресії у половини пацієнтів імунотерапія не спрацює. І навіть при нульовому PD-L1 у 10-15% вона спрацює. Медицина поки що не може точно сказати: “вам допоможе” або “вам не допоможе”.
Побічні ефекти рідше і легше, ніж при хіміотерапії, але коли вони є – вони специфічні і потребують уважного контролю. Автоімунні реакції можуть бути серйозними.
І все ж, імунотерапія – це величезний крок вперед. Кожен рік з’являються нові препарати, нові комбінації, нові біомаркери. Те, що не працювало вчора, може запрацювати завтра. Дослідження продовжуються.
Імунотерапія – це не панацея. Але для деяких пацієнтів вона справді чудо.
